T细胞与NK细胞是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。然而，越来越多的证据表明，肿瘤细胞除了形成抑制性的免疫微环境之外，还和免疫细胞竞争性使用营养物质，进一步抑制免疫细胞功能。维生素作为一种重要的营养素，调节代谢，是维持正常免疫功能的基础营养物，也是肿瘤细胞竞争的对象。维生素D、E、C之前有见多研究，最近一项维生素B6（VB6）的研究结果发表于Cancer Discovery。

维生素调控免疫（Nutrients 2020）

维生素B6增强NK细胞抗肿瘤活性

俄克拉荷马大学健康科学中心数据证实，维生素B6可以增强NK细胞效应活性。

该研究针对胰腺导管癌（PDAC），他们发现了一种新的免疫抑制机制：PDAC细胞维持快节奏的VB6代谢，以促进自身增殖，竞争性地限制了微环境中可用于抗肿瘤免疫细胞的VB6的数量。NK 细胞中 VB6 的缺乏，限制了糖原的利用，而糖原是急性反应期间 NK 细胞效应功能所必需的。

急性期刺激触发NK细胞的糖原分解，从而支持NK细胞效应功能。VB6 的耗竭通过限制 PYGB 的酶活性来削弱糖原降解，从而削弱 NK 细胞的细胞毒性。VB6 还是Trp-Kyn 通路中几个关键酶促反应的辅酶 。

糖原是各种细胞的重要碳水化合物能量储存，可在紧急情况下作为“战斗或逃跑”反应的燃料来源。

糖原代谢在调节先天性和适应性免疫细胞的免疫反应方面已有报道。糖原分解可在脂多糖 （LPS） 诱导的免疫应答的早期阶段支持树突状细胞中的糖酵解代谢。在巨噬细胞和CD8+记忆T细胞中，糖原代谢通过产生葡萄糖-6-磷酸和随后的磷酸戊糖途径促进NADPH的产生，从而促进细胞存活和功能的维持。

Nat Commun 2020

糖原分解有助于NK细胞对肿瘤细胞的细胞毒性，而糖原衍生的葡萄糖是急性激活过程中NK细胞效应器功能的关键能量来源。

肿瘤微环境中限制葡萄糖摄取，对NK细胞对靶细胞的细胞毒性有中等影响。这种代谢表型的鉴定为葡萄糖代谢如何调节NK细胞功能提供了新的见解。

但它也提出了一个问题，即为什么NK细胞利用糖原来支持急性免疫反应的早期糖酵解重编程，而不是直接使用葡萄糖。也许在活化的NK细胞中，从糖原产生葡萄糖-6-磷酸比从葡萄糖产生更有效。

另一种解释是，葡萄糖转运效率可能不足以支持急性激活期间NK细胞的能量需求。

补充维生素B6治疗肿瘤的困难

VB6对于NK细胞活性必需。但同样对于癌细胞增殖也是必需的，重要的是癌细胞竞争性利用VB6能力强于NK细胞。所以，直接补充VB6可能适得其反。

选择性靶向

研究者发现VB6主要通过促进1C循环来加速PDAC细胞的生长，因而加入靶向1C代谢网络的药物，可能能够解决癌细胞竞争性使用VB6的问题。有研究者使用SHMT1/2的抑制剂 SHIN1来实现这个设想，同时通过抑制SHMT破坏1C代谢，对NK细胞增殖和活化的影响最小。

选择性靶向肿瘤细胞中的VB6代谢，同时提高TME中的VB6水平，可以增强NK细胞抗肿瘤免疫，同时阻断PDAC的进展。

参考资料

Adrian F. Gombart et al, A Review of Micronutrients and the Immune System–Working in Harmony to Reduce the Risk of Infection, Nutrients 2020, 12, 236; doi:10.3390/nu12010236

Chunbo He et al, Vitamin B6 Competition in the Tumor Microenvironment Hampers Antitumor Functions of NK Cells, Cancer Discov 2024;14:176–93 doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0334

Peterson CT, Rodionov DA, Osterman AL, Peterson SN. B vitamins and their role in immune regulation and cancer. Nutrients 2020;12:3380.

Ma J, Wei K, Liu J, Tang K, Zhang H, Zhu L, et al. Glycogen metabolism regulates macrophage-mediated acute inflammatory responses. Nat Commun 2020;11:1769.